Гемостаз, мутация PAI, ЭКО

[podruzka//]

Добрый день, Евгений Аркадьевич.

У меня такая ситуация:

41 год, варикоз на сгибе под коленкой с 19 лет, у бабушки, папы тоже варикоз, высокое давление, проблемы с сосудами.

У меня просвечивают вены на коже, есть сосудистые звёздочки на ногах и лице.

Первые роды 17 лет назад, с гестозом, гипоксией плода, вызвали на 2 недели раньше срока.

Ночью часто сводит ногу, после ходьбы ноет выпирающая вена, иногда вылезает геморрой.

Были зимой в санатории, профессор определил нарушение кровообращения в нижних конечностях, прошла озонотерапию, пневмо-компрессию, лазеры.

Прошла 3 свежих протокола ЭКО, ни одной имплантации с отличными эмбрионами, после переноса д-димер взлетел в 2 раза от нормы, АЧТВ укорачивалось ниже нормы, был увеличен фибриноген.

Есть гомозиготная мутация PAI1.

Сейчас хожу на физио процедуры для улучшения кровотока в матке, затем в крио протокол.

Как мне обезопасить себя от сгущения крови в протоколах и после переноса эмбрионов?

Что делать с выпирающей веной на сгибе ноги, звёздочками в виде " румян" на лице?

[Илюхин Евгений Аркадьевич]

Здравствуйте!

Что делать с выпирающей веной на сгибе ноги, звёздочками в виде " румян" на лице?

Звездочки на лице - компетенция дерматолога, в этом я помочь не смогу.

Выпирающая вена - подозрительно в плавне варикозного расширения, однако:

1. Заочно можно что-то определенное сказать только увидев фото проблемной зоны. Но фото не всегда вносит ясность. Оптимально - очный осмотр у флеболога, лучше всего, если ультразвуковое исследование выполняет он сам.

2. Варикоз варикозу рознь. Небольшой - практически не добавляет реальных рисков осложнений во время беременности, значительный - добавляет существенно.

3. Полиморфизм PAI не относится к тромбофилическим.

Не очень понял про сгущение крови. Сгущение крови бывает тогда, когда мы теряем жидкость, и главнй и первейший его признак - жажда. Чтобы его не допускать достаточно пить столько жидкости, сколько хочется. Способность крови образовывать тромбы к ее густоте прямого отношения не имеет: кровь может быть густая и плохо сворачиваться, а может быть "разведенная", но легко образовывать тромбы.

Я уже приводил в пример документ "Федеральный стандарт по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в акушерстве и гинекологии от 2013 ". Посмотрите страницу 25:

ПРОФИЛАКТИКА ВТЭО В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ (ВРТ)

Т.е. для профилактки венозных тромбозов гепарины нужны только при синдроме гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени. Нужны ли они по другим причинам в протоколе ЭКО - я не знаю, это не моя компетенция.

[podruzka//]

Спасибо за ответ.

[podruzka//]

3. Полиморфизм PAI не относится к тромбофилическим.

 

Что вы можете сказать по поводу этого исследования?

 

Уровень белка PAI-1 в плазме крови у 4G/4G гомозигот на 30% выше, чем у 5G/5G гомозигот . Гипофибринолиз, обусловленный 4G/4G генотипом, связывают с повышенным риском сердечно- сосудистых заболеваний, метаболических нарушений и таких осложнений беременности, как ретрохориальные гематомы, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная задержка развития плода, преэклампсия

 

http://www.mediasphera.ru/uppic/Reproduction/2011/4/10/REP_2011_04_045.pdf

[Илюхин Евгений Аркадьевич]

podruzka2014,

Очень заумная статья, но очень странная )))

.

Вообще даже в узкой области медицины сейчас иногда публикуется столько материала, что просто прочитать его весь невозможно. Не говоря о вдумчивом анализе. Поэтому неподготовленный читатель смотрит в медицинской статье на выводы или рассуждения в разделе обсуждения, а подготовленный - в первую очередь в раздел "материалы и методы". По ним можно быстро понять, можно ли верить статье, или нет и принять решение о более глубоком прочтении.

.

1) Извините за длинную преамбулу, для начала - Ваша цитата:

Гипофибринолиз, обусловленный 4G/4G генотипом, связывают с повышенным риском сердечно- сосудистых заболеваний, метаболических нарушений и таких осложнений беременности, как ретрохориальные гематомы...

Заметьте, гипофибринолиз - это "повышенное тромбообразование". А ретрохориальная гематома, кажется, не совсем тромбоз...

.

Теперь связка цель исследования – задачи – выводы. Должна быть ясно и четко сформулирована цель, вывод должен ясно и четко отвечать на поставленный вопрос. А между ними – ясные и четкие доказательства. Давайте посмотрим:

 

2) Цель настоящего исследования — оценить влияние 5G/4G полиморфизма гена PAI-1 на уровень белка PAI-1 в эндометрии у пациенток с повторными неудачами программ ЭКО по сравнению с группой здоровых женщин с реализованной репродуктивной функцией.

.

То есть, для ответа на поставленный вопрос:

- должно быть 2 группы пациенток ( неудачи ЭКО vs успешное ЭКО)

- группа с успехом ЭКО названа «здоровой», как я понял – должна быть без 5G/4G. Группа неудач ЭКО должна иметь 5G/4G (задача сформулирована некорректно, она оставляет возможность двоякого толкования условий задачи)

- в этих группах определяем уровень белка и говорим: ага, при неудачах ЭКО есть полиморфизм 5G/4G, и белок PAI повышен! Задача решена.

Только, боюсь, задача лишена смысла. Даже если мы получим такой результат, мы не сможем утверждать, что именно PAI или его основа (5G/4G) были причиной неудач. Мы получим заведомо известный результат – при полиморфизме 5G/4G повышен уровень белка PAI. Ну так это и так известно, на то он и полиморфизм, в этом его суть )))

По идее, надо доказывать или влияние конечного звена (самого белка PAI)на вероятность неудачи ЭКО, или ассоциацию (корреляцию) наличия полиморфизма и неудачи ЭКО. А не влияние полиморфизма на уровень белка!

.

Но вернемся к материалам и методам.

Мы должны понять, кого исследовали, что с чем сравнивали и каким образом. Если действия авторов понятны и логичны, а исследование достаточно по мощности - можно читать результаты. Я, конечно, утрирую, но примерно так.

.

Авторы набрали 108 пациенток. Им сделали биопсию эндометрия и на основании того, как все это выглядит в микроскоп (?!) отобрали 22 пациенток. Еще была какая-то невнятная группа контроля. То есть сравнили 3 группы пациенток по 11 человек! Тут даже статистиком быть не нужно, чтобы понять – на таких ничтожных количествах корреляционные связи не устанавливаются, это невозможно, мало людей в группах. Уже можно смело заявить – выводам верить нельзя, какие бы они ни были.

 

Но дальше еще интереснее. Я, честно говоря, пока писал так и не понял этого. Посмотрите на группы.

1 группа. Есть 4G/4G или 5G/4G

2 группа. Только 5G/5G

3 группа (контроль из «здоровых женщин с успешным ЭКО», как заявили сами авторы) есть все варианты строения гена!!!

Какой, это контроль? Что означает вторая группа? У них нет полиморфизма (только «нормальный» аллель), но есть неудачи ЭКО? Почему в первой группе есть гомозиготный полиморфизм? Ведь цель исследования – только гетерозиготный! И что тут с чем сравнивают? Это, простите, мешанина и ахинея.

 

Ну и гениальное завершение.

Вывод авторов:

из полученных результатов следует, что повторные неудачные попытки ЭКО должны быть поводом для разнонаправленного поиска, включающего в себя детальное исследование эндометрия и обследование на наследственные полиморфизмы генов предрасположенности к тромбофилии, в том числе полиморфизм гена PAI-1-675 5G/4G.

Интересно, а куда делась цель работы? Зачем эти глобальные общие фразы?

Мда. Как говорится – без комментариев. И это – научное исследование, а не просто литобзор.

 

Вообще, даже хорошие исследования могут противоречить друг другу. Поэтому для широкого круга специалистов достаточным ориентиром служат национальные или международные рекомендации. Если смотреть публикации - надо разбираться в уровнях доказательности (надежности) исследований, а их вершину занимают систематические обзоры с метаанализом данных (объединение определенным образом нескольких исследований в одно с общим выводом). Иначе можно заблудиться в информации, ошибиться в выводах и принять неверное решение в очень важном вопросе.

[podruzka//]

Илюхин Евгений Аркадьевич,  спасибо за ваше мнение по этому важному для меня вопросу.

 

Сравнивали 3 группы пациенток с гомозиготной мутацией PAI1, с гетерозиготной и без мутации в этом гене. Установили связь между количеством этого белка в эндометрии и результатом имплантации эмбрионов. При наличии гомозиготы количество белка в месте имплантации было максимальным, а количество беременностей минимальным.

[Илюхин Евгений Аркадьевич]

Видимо, Вы видите то, чего не вижу я.

Обратите внимание, даже исследования высокого качества по одному вопросу могут противоречить друг другу. Слишком сложный материал. Поэтому существует механизм, "объединяющий" различные исследования - метаанализ. И профессиональные рекомендации (национальные, международные) в первую очередь учитывают данные систематических обзоров с метаанализом, во вторую - отдельных исследований высокого качества, в третью - все остальное.

Приведенное Вами исследование нельзя отнести к первым двум категориям перечисленного.

Прошу Вас поразмышлять над простым вопросом - почему же полиморфизм PAI не учитывается в национальных и международных рекомендациях как флебологов, так и гинекологов? Думаете, они просто не читали эту статью? Мне кажется, что дело не в этом.

[podruzka//]

Илюхин Евгений Аркадьевич,  насколько я поняла мутации системы гемостаза были открыты сравнительно недавно - за последние 15-20 лет, поэтому и исследований по ним не так много.

Многие врачи гинекологи, получавшие образование в советское время, даже не в курсе что это такое. Отсюда врачебная некомпетентность и отсталость в этом направлении. 95% гинекологов в поликлиниках не повышают свою квалификацию и даже "Рекомендации....." не читали.

[podruzka//]

В обзоре "Российский вестник акушера-гинеколога" наличие мутации PAI1 ставят в один ряд с Лейденовской мутацией по опасности возникновения тромбоза.

 

Рациональная антикоагулянтная терапия при беременности

К.м.н., с.н.с. А.П. МЕЛЬНИКОВ, д.м.н., проф., рук. отд. В.А. ПЕТРУХИН,

клин. орд. И.А. ПОЛОВИНКИНА

 

К контингенту беременных, которым показана антикоагулянтная терапия, относятся пациентки с:

1) тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии во время настоящей беременности,

2) механическими клапанами сердца,

3) антифосфолипидным синдромом (при корректно поставленном диагнозе),

4) при тромбофилии: дефекте антитромбина-III, сочетании наследственных тромбофилий, таких как дефицит белков S и C, резистентность к активированному белку С в связи с лейденской мутацией FV, гиперпротромбинемия в связи с мутацией протромбина G20210A, гипергомоцистеинемия,

мутация в ингибиторе активатора плазминогена I типа,

5) проявлением артериального тромбоза,

6) неразвивающейся беременностью и снижением

числа тромбоцитов и/или фибриногена при их подготовке

к опорожнению полости матки,

7) фетоплацентарной недостаточностью, подтверж-

денной результатами фетометрии, допплеровского иссле-

дования и/или гормональных исследований и/или с по-

мощью кардиотокографии.

Изменено 23 июня 2015 пользователем podruzka2014

[Илюхин Евгений Аркадьевич]

Во первых, не ставят в один ряд, а перечисляют в одном ряду, без указаний что есть что. Во вторых, это общая обзорная статья, которую пишет, по всей видимости, клинорд, а подписывают люди с "весом". Анализа значения PAI в ней нет, ссылок на первоисточники - исследования о роли PAI - нет.

Я Вам уже писал выше - даже исследования высокого качества по одному вопросу могут противоречить друг другу. Ориентир - профессиональные рекомендации. желательно уровня страны (у нас - федеральные). Продублирую ссылку: Федеральный стандарт по профилактике втэо в акушерстве и гинекологии 2013

 

Мне кажется, что в поисках истины и правильной тактики Вы идете в тупиковом направлении. На мой взгляд, самое важное - найти специалиста, который будет Вас курировать, и Ваши знания и Ваши вопросы в этой сфере помогут Вам не ошибиться. Но если специалист найден - необходимо доверие, сотрудничество. Вы вправе прояснять для себя все, что считаете нужным, но Вы не сможете "управлять" врачом и своим лечением, а если сможете - это хуже для Вас.

[podruzka//]

Но если специалист найден - необходимо доверие, сотрудничество.

Специалист найден, правда не с первого раза, доверие тоже присутствует.

Просто ищу вероятную причину 3-х пролетов в протоколах ЭКО без имплантации (обследована по максимуму) и собираю информацию о мутациях, которые могли бы помешать имплантации эмбрионов.

[Илюхин Евгений Аркадьевич]

Если говорить о качественной информации - вот, пожалуй, одно из самых качественных исследований последних лет по роли полиморфизмов в сфере применения репродуктивных технологий (речь не о ВТЭО, а именно о том вопросе, который Вас беспокоит):

"Associations between Individual and Combined Polymorphisms of the TNF and VEGF Genes and the Embryo Implantation Rate in Patients Undergoing In Vitro Fertilization (IVF) Programs"

.

По ссылке - полный текст.

Наконец-то приличный объем выборки. Широкий спектр полиморфизмов, в том числе PAI-1.

Заключение авторов:

In a univariate analysis, only two of the 13 polymorphisms (VEGF (rs2010963; +405 G>C) and TNFα (rs1800629; −308A>G)) appeared to be significantly associated with differences in the fertilization and/or embryo implantation rates. All six of the other polymorphisms previously reported in the literature as more frequent in a group of patients with recurrent embryo implantation failures (FSHR(Asn680Ser), p53(Arg72Pro), MTHFR1(677C>T), MTHFR2(1298A>C), HLA-G(−725C>G), PAI-1 (4G/5G)) were not correlated with the fertilization, embryo cleavage, embryo implantation or pregnancy rates in our population

.

Как видите, ни гомозиготный полиморфизм PAI-1, ни полиморфизмы в генах фолатного цикла никакого влияния на исход не имели.